Cudetaxestat (BLD-0409) CAS-szám:1782070-21-6 ígéretes gyógyszer, amely jelentős potenciált kínál az IPF elleni küzdelemben

A cudetaxesztát (BLD-0409) egy orális kismolekula, amely nem kompetitív gátlással az autotaxin (ATX) enzimet célozza meg. Az ATX egy szekretált enzim, amely a lizofoszfatidinsav (LPA) nagy részét termeli. A megnövekedett ATX aktivitás és a túlzott LPA termelés számos káros patofiziológiai jelenséget okoz, beleértve a myofibroblast aktivációt. Az aktivált miofibroblasztok extracelluláris mátrix fehérjéket választanak ki, amelyek fibrotikus léziókká aggregálódnak. A preklinikai vizsgálatokban a cudetaxesztát közvetlen antifibrotikus aktivitást és differenciáló biokémiai jellemzőket mutatott.

A cudetaxesztát fiziológiailag releváns koncentrációkban nem volt sem szubsztrátja, sem pedig inhibitora a P-gp-nek. Nem figyeltek meg szignifikáns változást a nintedanib plazmakoncentrációjában, amikor a cudetaxesztátot patkányoknak együtt adták.

A cudetaxesztát gyenge P-gp inhibitor, ha kinidint vagy nintedanibet alkalmaznak szubsztrátként. A cudetaxesztát nem változtatja meg jelentősen a nintedanib expozíciót, ha in vivo együtt adják patkányoknak.

Bevezetés: A cudetaxesztát az autotaxin differenciált, nem kompetitív kis molekulájú inhibitora, amelyet idiopátiás tüdőfibrózis (IPF), szisztémás szklerózis-intersticiális tüdőbetegség (SSc-ILD) és más fibrotikus betegségek napi orális kezelésére fejlesztettek ki.
Módszerek: Kezdetben egy sor preklinikai in vitro és ex vivo biokémiai vizsgálatot, valamint farmakokinetikai (PK) és farmakológiai vizsgálatokat (egér bleomicin modell) végeztek a cudetaxesztát hatékonyságának és aktivitásának felmérésére. Ezt követően négy 1. fázisú vizsgálatot végeztek egészséges önkéntesekkel (N=216) a biztonságosság/tolerálhatóság, valamint a PK és a farmakodinámiás (PD) aktivitás értékelésére. Ezek közé tartozik egy kettős vak, placebo-kontrollos SAD/MAD vizsgálat [NCT04146805]; egy relatív biológiai hozzáférhetőségi vizsgálat [NCT04814472]; egy CYP szubsztrát interakciós vizsgálat [NCT04814498]; és gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás (DDI) az IPF-hez jóváhagyott standard gondozási (SOC) terápiákkal (nintedanib vagy pirfenidon) [NCT04939467]. Eredmények: A cudetaxesztát a szubsztrát koncentrációjától függetlenül fenntartotta a célponttal szembeni hatását in vitro. Számos in vivo preklinikai modellben jelentős antifibrotikus aktivitást mutatott ki. A SAD/MAD vizsgálat során a plazma LPA (C18:2) szintjét mérték, és a növekvő dózisok tartósabb LPA-csökkenést eredményeztek az 24-órás adagolási intervallumokban. Ha nintedanibbal vagy pirfenidonnal egyidejűleg adagolták, ezeknek az SOC-terápiáknak a teljes expozíciója nem változott jelentősen. A négy 1. fázisú humán vizsgálat egyikében sem volt gyógyszerrel kapcsolatos súlyos mellékhatás (SAE).

Következtetés: A cudetaxestat egy potenciális első osztályú, nem kompetitív (allosztérikus) autotaxin inhibitor, erőteljes preklinikai antifibrotikus hatással és jó PK/PD korrelációkkal az 1. fázisú klinikai vizsgálatokban. Ez az adathalmaz a cudetaxesztát 2. fázisú klinikai fejlesztésének adagolási indoklását szolgálja IPF-ben SOC-vel vagy anélkül.