Az apoptózis szabályozása

Az apoptózis szigorúan szabályozott. A kaszpáz normál sejtekben inaktív zimogén állapotban van. Amint az apoptózis folyamat beindul, a kaszpáz aktiválódik, majd az apoptózis proteázok lépcsőzetes reakciói következnek be. Irreverzibilis apoptózis lép fel. Az apoptózist szabályozó sejtek példái a következők.

Az apoptózis gátlója

Eddig az emberek számos apoptózisgátlót találtak, beleértve a P53-at, a CrmA-t, az IAP-okat, a FLIP-eket és az apoptózisgátlók Bcl{1}} családját.

1) A P35 és a CrmA széles spektrumú apoptózisgátlók. Az in vitro kutatási eredmények azt mutatják, hogy a P35 a célmolekulákkal kompetitív módon, sztérikus gátlási hatással rendelkező, stabil komplexet képez, és gátolja a kaszpázok aktivitását. Ugyanakkor a P53 a DMQD-nél található! A G-t specifikusan a cél kaszpázok hasítják, és a hasított P35 erősebben kötődik a kaszpázhoz. A CrmA (Cytokin response modfer A) egy szérum proteáz inhibitor, amely képes közvetlenül gátolni különböző proteázok aktivitását, de emlősökben nem találtak homológ P35 és CrmA molekulákat.

2) A FLIP-ek (FLICE invazív prekurzorok) gátolhatják a Fas/TNFR1 által közvetített apoptózist. Számos változata van, de az N-terminális prodomainje azonos, és a C-terminális hossza eltérő. A FLIP-ek a FADD-hez és a kaszpázhoz-8 (10) a DED funkcionális területén keresztül kötődnek, hogy antagonizálják kölcsönhatásukat, ezáltal gátolják a kaszpáz-8, 10 halálreceptor-komplexek toborzását és azok beindítását.

3) Az apoptózis fehérjék gátlói (IAP) olyan fehérjék csoportja, amelyek gátolhatják az apoptózist. Először is a bakulovírus genomjából klónozták őket, és megállapították, hogy gátolják a vírusfertőzés által okozott gazdasejt-halál választ. Jellemzője, hogy körülbelül 20 aminosavból álló funkcionális területtel rendelkezik, amely szükséges az IAP-k számára az apoptózis gátlásához. Főleg a kaszpáz3-at (- 7) gátolják, de nem kötik meg a zimogénjét. Képesek megkötni az aktivált kaszpázt és a zimogént is, ezáltal gátolják az apoptózist.

Bcl-2 Család

Ennek a családnak sok tagja van, például Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim stb. Rendre anti-apoptotikus és pro apoptotikus hatásuk is van. A legtöbb tag között két szerkezeti homológ régió található, amelyek fontos szerepet játszanak a tagok közötti dimerizációs folyamatban. A Bcl-2 tagok közötti dimerizáció a tagok közötti funkcionális megvalósítás vagy szabályozás fontos formája. A Bcl-2 élettani funkciója a sejt apoptózisának gátlása és a sejtek élettartamának meghosszabbítása. Egyes leukémiákban a Bcl{7}} túlzottan expresszálódik.

A Bcl{0}} szubcelluláris lokalizációját tisztáztuk. Különböző sejttípusokban megtalálható a mitokondriumokban, az endoplazmatikus retikulumban és a nukleáris membránban, és antiapoptotikus szerepet játszik azáltal, hogy megakadályozza a mitokondriális citokróm C felszabadulását. Ezenkívül a Bcl-2 sejtvédő funkciót is ellát. A Bcl-2 túlzott expressziója a glutation (GSH) felhalmozódását okozhatja a sejtmagban, ami a sejtmag redox egyensúlyának megváltozásához vezet, ezáltal csökkentve a kaszpáz aktivitását. Bax az apoptózisban részt vevő Bcl-2 család tagja. Az apoptózis indukálásakor a citoszolból a mitokondriumokba és a nukleáris membránba vándorol. Azt találták, hogy amikor a citotoxikus gyógyszerek apoptózist indukálnak, a nukleáris membrán Bax-szintjének növekedése pozitív kapcsolatban van a laminált és a PARP nukleoproteinek lebomlásával. A Bax oligonukleotidokkal kezelt sejtek csak a Lamin lebomlását képesek specifikusan blokkolni, és nincs hatással a PARP lebomlására. Ennek a hatásnak a szabályozási mechanizmusa még mindig nem tisztázott.

Egyszóval az apoptózis szabályozása nagyon összetett, és sok molekula van benne. Még mindig sok ismeretlen mechanizmus van, amely további feltárást igényel